(1) Bácskay Ildikó, (1) Ujhelyi Zoltán, (1) Fehér Pálma, (1) Sinka Dávid, (1) Vecsernyés Miklós, (2) Vasas Gábor, (3) Juhász Béla, (3) Kiss Rita, (1) Kovács Péter, (3) Szilvássy ZoltánDebreceni Egyetem, Gyógyszerésztudományi Kar, Gyógyszertechnológiai Tanszék, 4032 Debrecen, Nagyerdei körút 98.Debreceni Egyetem, Debreceni Egyetem, Természettudományi és Technológiai Kar, Biológiai és Ökológiai Intézet, Növénytani TanszékDebreceni Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet Konzorciumi partnerségben 2017. október elsején indult el a Debreceni Egyetemen az a projekt, amelynek a fő célja az volt, hogy napjainkban a már népbetegségnek számító diabetes mellitus megelőzésére és/vagy kezelésére megfelelő készítményt fejlesszenek ki az együttműködő kutatócsoportok. A 2019-ben kiadott Diabetes Atlas (kilencedik kiadás) szerint a 20–79 év közötti cukorbetegek száma a világon 2019-ben 463 millióra tehető (prevalencia: 9,3% az adott életkori tartományban) [1]. Napjainkban minden tizenegyedik felnőtt egyén cukorbetegségben szenved. A jelenlegi előre vonatkozó becslések szerint a cukorbetegek száma a 20–79 év közötti életkori tartományban világmértékben növekedni fog (2030-ban 578 millió [prevalencia: 10,2%], 2045-ben 700 millió [prevalencia: 10,9%] cukorbeteggel számolhatunk). [2].
A Debreceni Egyetemen öt, karok közötti kutatócsoport kezdte el a munkáját: a preklinikai, farmakognóziai, farmakológiai, gyógyszertechnológiai és klinikai vizsgáló munkacsoportok. A konzorciumi partnerek kutatócsoportjaival együtt fejlesztették ki a Görögszéna, cink és króm-tartalmú Trigotin étrend-kiegészítő kapszulát, amely étrendkiegészítőként notifikálásra került. A Trigonella foenum-graecum L. (görögszéna) magja élelmiszernek, gyógynövénynek és fűszernek is tekinthető egyszerre. Gyógynövényként kizárólag a magnak van jelentősége, amelyet porított formában, száraz vagy félszáraz kivonatként alkalmaznak a különféle vizsgálatokban. A növény tipikus példája a növényi mátrixokban gyakran megtalálható szinergizmusnak: különféle vegyületcsaládok hatásai járulnak hozzá a növényhez köthető biológiai aktivitás kialakításához. A pontos hatás valószínűleg számos metabolit több hatásmechanizmuson keresztül megvalósuló szinergizmusának köszönhető. Az újabb tanulmányok szerint az antidiabetikus hatás a 4-OH-izoleucin nemproteinogén aminosavhoz, a trigofönozid furosztanol szaponin vegyületekhez, valamint a trigonellin alkaloidhoz ugyanúgy köthető, mint a galaktomannán poliszaharidokhoz. A hipoglikémiás hatást állatkísérletekben vizsgáló kezelések többsége a mag vizes kivonatával készült, amely a galaktomannánon kívül a trigofönozidokat, a 4-OH-izolecuint és a trigonellint is kitűnően oldja. A kísérleteket rágcsálókon és kutyákon végezték. Számos esetben hipoglikémiás hatás volt megfigyelhető egészséges vagy indukált diabetes-es állatokon, néhány tanulmány zárult negatív eredménnyel, ezek viszont vagy a levél kivonatát alkalmazták, vagy lipidkivonatot, amelyekben a fent említett hatóanyagmintázat nincs meg. A kismolekulás hatóanyagok közül talán a 4-OH-izoleucin kapcsán található a legtöbb adat. Nemcsak azért releváns ez a molekula, mert (szemben a flavonoid glikozidokkal és a trigonellinnel) jóval kevésbé elterjedt a növényvilágban, hanem igen abundáns is a magban. In vivo vizsgálati eredmények között összességében az inzulin rezisztencia csökkentése, az ezáltal csökkenő vércukorszint és normalizálódó szérum lipid profil (csökkenő összes koleszterol, növekvő HDL és csökkenő LDL szint) jelentősek [3,4]. E hatások mögött olyan biológiai aktivitásokat írtak le in vitro rendszereken, mint az inzulinszekréció glükóz-koncentráció függő fokozása pancreas sejtekben, GLUT-4 (glükóz transzporter szint) normalizáció, növekedett cukorfelvétel adipocitákban és izomban [3]. Azt a különleges, szulfanilureákhoz képest rendkívül előnyös tulajdonságot, hogy csak magas vércukorszint jelenlétében történik meg a szekréció fokozása, többször is kimutatták [4]. A görögszéna ezzel a farmakológiai targetek vonatkozásában a számos leírt antidiabetikus növény közé illeszkedik [5].
A dioszgenin a növényben elsősorban glikozidok formájában fordul elő, amelyekből a bélflóra hatására történhet az aglikon felszabadulás. A tiszta dioszgenin számos targetben kedvező hatással rendelkezik: a hepatikus glükoneogenezis és glükóz export enzimjeinek downregulációját, a pancreas beta-sejtek helyreállítását, a máj védelmében jelentős antioxidáns enzimek szintjének fokozását okozza [4]. A trigonellin alkaloid is számos hatással rendelkezik. In vivo hipoglikémizáló hatással rendelkezik, gátolja a glükóz felvételét a belekből (in vitro), valamint javítja az inzulin rezisztenciát és a béta-sejtek regenerációját [6,7]. A növény magja nagyon gazdag galaktomannán poliszaharidokban, amely oldható és oldhatatlan élelmi rostok keverékeként is felfogható. A galaktomannánok képesek a lipid-, és szénhidrát hidolizáló enzimek gátlására a tápcsatornában, így csökkentve a glükóz felszívódást, ami csökkenti az étkezés utáni hiperglikémiát és hiperlipidémiát. Emellé késleltetett gyomor-ürülés, és fokozott bélmotilitás járul.A készítményben lévő paprikának (Capsicum annuum) a görögszénához leginkább kapcsolódó hatása az elhízás ellenes hatás, amely hatást a kapszaicinek a tápcsatorna motilitásának befolyásolása [8], illetve a lipid oxidáció fokozásával érik el [9].A zink a pankreászban található meg és főként a béta sejtek inzulin szekréciós vezikuláiban koncentrálódik, mivel a szerepe az, hogy megvédje az inzulint az oxidatív károsodásoktól, tehát egyfajta stabilizáló szerepe van. A zink kapcsolatban van az inzulin érzékenységgel a foszfoinozitol-3-kináz/protein kináz B kaszkádon keresztül. Számos tanulmány számol be, hogy az alacsony plazma és szérum zink koncentráció csökkent inzulin érzékenyéghez és következményes hyperglikémiához vezethet. A zinc szupplementáció javulást eredményezhet a glikémiás paraméterekben, ezt tanulmányok támasztják alá [10,11].A króm szintén nagyon fontos nyomelem, szinte azt mondhatjuk, hogy egy fontos glükóz tolerancia faktor, mivel a normál glükóz háztartás fenntartásához szükséges [12].A kutatócsoportok elvégezték a prototípus kapszula preklinikai és preformulációs vizsgálatát, majd összeállították a laboratóriumi fejlesztési dokumentációt, amely alapját képezi a léptéknövelési dokumentációnak. Ebben az anyagban, az ipari gyártás körülményeit és a szükséges vizsgálatokat foglalták össze a kutatók.
A humán pilot klinikai vizsgálat során (Clinical study of the ten days multiple dose administration of TRIGOTIN capsules (developed of herbal bio-compounds as a food supplement containing fenugreek, ground spice paprika, fortified with zinc and chrome) to evaluate the efficacy (insulin sensitising effect) for the glycemic control, safety and tolerance in 16 healthy volunteers., Study-Code: DE 03/2019, Eng.szám: 11287-11/2020/EÜIG) a készítmény inzulin érzékenységet befolyásoló hatását vizsgálták meg.A konzorciumi kutatócsoportok kiemelkedő együttműködésének eredményeként kifejlesztésre került a Trigotin kapszula, amely a vércukorszint megfelelő egyensúlyát biztosítja humán pilot klinikai vizsgálattal alátámasztva. Eredményeikről számos előadás és tudományos mű formájában számoltak be hazai és nemzetközi konferenciákon egyaránt.
Irodalomjegyzék:
1) Saeedi P, Petersohn I, Salpea P, Malanda B, Karuranga S, Unwin N, et al; IDF Diabetes Atlas Committee: Global and regional diabetes prevalence estimates for 2019 and projections for 2030 and 2045: Results from the International Diabetes Federation Diabetes Atlas, 9th edition. Diabetes Res Clin Pract 2019 Nov; 157:107843. doi: 10.1016/j.diabres.2019.107843.
2) 2020. EüK. 12. szám EMMI irányelv 4 Az Emberi Erőforrások Minisztériuma egészségügyi szakmai irányelve a diabetes mellitus kórismézéséről, a cukorbetegek antihyperglykaemiás kezeléséről és gondozásáról felnőttkorban (hatályos:2020.07.16-)
3) Avalos-Soriano, A., De la Cruz-Cordero, R., Rosado, J.L., Garcia-Gasca, T., 2016. 4-Hydroxyisoleucine from Fenugreek (Trigonella foenum-graecum): Effects on Insulin Resistance Associated with Obesity. Molecules 21, 1596. https://doi.org/10.3390/molecules21111596
4) Fuller, S., Stephens, J.M., 2015. Diosgenin, 4-Hydroxyisoleucine, and Fiber from Fenugreek: Mechanisms of Actions and Potential Effects on Metabolic Syndrome. Adv. Nutr. 6, 189–197. https://doi.org/10.3945/an.114.007807
5) Eddouks, M., Bidi, A., El, B., Hajji, L., Zeggwagh, N.A., 2014. Antidiabetic plants improving insulin sensitivity. Journal of Pharmacy and Pharmacology 66, 1197–1214. https://doi.org/10.1111/jphp.12243
6) Zhou J, Chan L, Zhou S. 2012. Trigonelline: A plant alkaloid with therapeutic potential for diabetes and central nervous system disease. Current Medicinal Chemistry 19: 3523–3531 DOI: 10.2174/092986712801323171
7) Zhou, J., Chan, L., Zhou, S., 2012. Trigonelline: A plant alkaloid with therapeutic potential for diabetes and central nervous system disease. Current Medicinal Chemistry 19, 3523–3531. https://doi.org/10.2174/092986712801323171Wu T-J, Peng Y. 2007. Effect and mechanism of action of capsaicin on gastric motility. World Chinese Journal of Digestology 15: 3315–3319
8) Wu T-J, Peng Y. 2007. Effect and mechanism of action of capsaicin on gastric motility. World Chinese Journal of Digestology 15: 3315–3319
9) Zsiborás C, Mátics R, Hegyi P, Balaskó M, Pétervári E, Szabó I, Sarlós P, Mikó A, Tenk J, Rostás I. 2017. Capsaicin and capsiate could be appropriate agents for treatment of obesity: a meta-analysis of human studies. Critical reviews in food science and nutrition: 1–9
10) da Silva Bandeira,V., Pires,L.V., Hashimoto,L.L., de Alencar,L.L., Almondes,K.G.S., Lottenberg,S.A., Cozzolino,S.M.F.: Association of reduced zinc status with poor glycemic control in individuals with type 2 diabetes mellitus. (2017) Journal of Trace Elements in Medicine and Biology 44, 132-136. Doi:10-1016/j.jtemb.2017.07.004
11) R.A. Al-Maroof, S.S. Al-Sharbatti Serum zinc levels in diabetic patients and effect of zinc supplementation on glycemic control of type 2 diabetics Saudi Med. J., 27 (3) (2006), pp. 344-350
12) Dr. Keszthelyi Zsuzsanna: A KRÓM (III)-IONOK ÉS A DIABETES. PhD értekezés. 2005.